KONSEP PATOLOGI KETURUNAN, LINGKUNGAN DAN PENYAKIT

INTERAKSI ANTARA KETURUNAN DAN LINGKUNGAN

FAKTOR EKSTRINSIK PENYAKIT

Beberapa penyebab penting dari penyakit pada manusia adalah agen infeksi, trauma mekanis, bahan kimia beracun, radiasi, suhu yang ekstrim, masalah gizi dan stres psikologik. Walaupun faktor ekstrinsik ini merupakan pe­nyebab penting dari kesengsaraan manusia, tetapi pandangan tentang penyakit yang hanya memperhitungkan faktor-faktor ini tidaklah leng­kap. Karena penyakit sesungguhnya merupakan bagian dari hidup individu yang sakit, karena itu harus juga dipertimbangkan mekanisme respon intrinsik dari individu tersebut dan semua proses biologis yang terpengaruh oleh agen ekstrinsik tertentu.

FAKTOR INTRINSIK PENYAKIT

Banyak sitat dan individu yang merupakan faktor intrinsik penyakit, karena sifat-sifat ter­sebut mempunyai dampak yang penting pada perubahan berbagai keadaan pada individu. Umur, jenis kelamin, dan kelainan-kelainan yang didapatkan dari perjalanan penyakit sebelumnya adalah faktor-faktor yang perlu dipertimbangkan dalam patogenesis penyakit. Di atas segalanya, keadaan genetik atau genom individu juga meru­pakan bagian esensial dari penyebab penyakit. Hal ini benar, sebab sifat anatomik hospes, ber­bagai macam mekanisme fisiologis kehidupan sehari-hari, dan cara memberikan respons ter­hadap cedera semuanya ditentukan oleh infor­masi genetik yang terkumpul pada saat konsepsi. Dalam mempelajari sifat biologi penyakit, maka faktor keturunan dan lingkungan selalu harus diperhatikan.

Interaksi antara Faktor Ekstrinsik dan Intrinsik: Suatu spektrum

Kita sering mendengar pertanyaan, "Apakah penyakit ini menurun?" Dalam beberapa hal, per­tanyaan tersebuttidak tepat. Faktor intrinsik ham­pir selalu terlibat dalam penyakit. Karena itu sebaiknya pertanyaan tersebut diungkapkan sebagai berikut, "Sampai seberapa jauhkah pen­tingnya faktor keturunan pada penyakit ini?" Pe­ngecualian dari prinsip ini relatif sedikit dan cukup ekstrim. Hares diakui, bahwa keturunan tidak mempunyai arti penting jika penderita terkena ledakan atau jika is ditabrak oleh trek yang ber­jalan melampaui batas kecepatan maksimum; tetapi, dengan mengesampingkan kejadian-keja­dian semacam itu, keturunan selalu merupakan faktor. Walaupun pada penyakit infeksi yang jelas penyebabnya eksogen, faktor genetik dapat dan mempengaruhi kepekaan terhadap agen yang menular tersebut dan terhadap pola penyakit yang ditimbulkannya.

Dengan memperhatikan keseimbangan relatif antara keturunan dan lingkungan sebagai penye­bab timbulnya penyakit, terdapat spektrum yang lebar. Pada ujung yang satu dari spektrum itu terdapat penyakit-penyakit yang terutama diten­tukan oleh beberapa agen lingkungan terlepas dari latar belakang keturunan individu, sedang­kan pada ujung yang lain terdapat penyakit-pe­nyakit yang merupakan akibat dari perencanaan susunan genetik yang salah. Penyakit-penyakit yang terakhir ini mencakup yang biasanya di­sebut sebagai penyakit keturunan, penyakit yang diwujudkan pada hampir setiap orang pembawa informasi genetik yang salah tanpa mengindah­kan pengaruh ekstrinsik. Hampir semua penyakit pada manusia berada di antara kedua ujung spektrum ini dan kedua faktor tersebut, baik fak­tor genetik maupun faktor ekstrinsik, saling mem­pengaruhi secara bermakna.

SIFAT GENOM

Asam Nukleat dan Kode Genetik

Asam Nukleat adalah zat kimia yang ber­tanggung jawab atas penyimpanan dan penya­luran semua informasi yang diperlukan untuk perencanaan. pembentukan fungsi dari satu sel dan bahkan seluruh tubuh secara utuh. Asam nukleat terbentuk dari nitrogen yang mengan­dung basa (purin dan pirimidin), gula (deoksiribo­sa atau ribosa), dan asam fosfat. Asam nukleat yang mengandung deoksiribosa disebut asam deoksiribonukleatatau DNA, sedangkan satu lagi yang mengandung ribosa disebut asam ribonuk­leat atau RNA. DNA merupakan pembawa infor­masi genetik untuk sintesis protein; RNA, termasuk mRNA (messengerRNA), tRNA (trans­fer RNA) dan rRNA (ribosomal RNA), melaksa­nakan instruksi-instruksi yang dibawa oleh DNA.

DNA dibentuk oleh dua untaian susunan molekul fosfat dan deoksiribosa secara bergan­tian dengan satu basa purin (adenin atau guanin) atau satu basa pirimidin (timin atau sitosin). Da-lam satu nukleotida terdapat satu deoksiribosa, satu kelompok fosfat, dan satu basa, dan satu untai DNA merupakan polinukleotida. Basa ter­susun seperti anak tangga dan deoksiribosa dan kelompok fosfat tersusun seperti tiang dari tangga tersebut. Kedua untai tersebut terkait pada satu aksis yang sama dan membentuk heliks ganda. Urutan basa pada satu untai ber­pasangan secara saling melengkapi dengan basa yang berada pada untai yang lain, sehingga adenin (A) pada untai yang satu selalu berpa­sangan dengan timin (T) pada untai yang lain, dan guanin (G) selalu berpasangan dengan sitosin (C). Pasangan basa ini diikat menjadi satu oleh ikatan hidrogen. Sewaktu terjadi replikasi DNA, maka urutan basa pada untai yang satu secara "otomatis" menentukan urutan basa pada untai yang lain. Dalam tahap persiapan pem­belahan sel, untaian-untaian dalam heliks ganda berpisah dan masing-masing berfungsi sebagai tempat sintesis dari pasangan untaian yang baru.

DNA membawa informasi genetik dalam ben­tuk kode, kode tersebut disusun dengan mema­kai dua basa purin dan dua basa pirimidin. Tiga dari basa-basa ini dalam susunannya pada kode molekul DNA diperlukan untuk asam amino ter­tentu dan dipakai sebagai sisipan pada peptida yang sudah ada. Basa-basa ini menyalurkan se­mua informasi yang diperlukan untuk sintesis protein. Suatu urutan tiga basa seperti ini disebut kodon. Keempat macam basa di atas dapat diatur menjadi 64 susunan tiga basa yang urutannya berbeda-beda, lebih dari cukup untuk memben­tuk 20 macam asam amino yang berbeda dan derivatnya yang diperlukan untuk membentuk protein tubuh.

Biosintesis Protein

Pasangan basa sangat penting selama pro­ses biosintesis protein, baik untuk RNA demikian jugs untuk DNA. Sebenarnya semua DNA yang berada di dalam sel berkedudukan di nukleus, sedangkan sintesis protein dari asam amino ter­jadi dalam sitoplasma. RNA memainkan peranan sebagai perantara dalam menyalurkan kode in­formasi dari nukleus ke sitoplasma, kemudian membantu pembentukan rantai peptida. Transfer informasi dari nukleus ke sitoplasma dilakukan oleh mRNA. Di awal proses sintesis protein, mRNA disintesis di dalam nukleus melalui proses yang melibatkan pemasangan basa. Dalam proses ini, nukleotida bebas dipasangkan sesuai dengan urutan nukleotida dalam DNA. Basa keempat dalam RNA adalah urasil bukan timin, tetapi prosesnya sesuai seperti yang dijelaskan di atas. Sekali terbentuk, mRNA memasuki sitoplasma dan melekat pada struktur yang di­

sebut ribosom. Asam amino bebas tidak lang­sung melekat pada mRNA, tetapi terlebih dahulu diikat oleh tRNA. Pada setiap 20 asam amino ter­dapat satu tRNA. Bentuk RNA ini "mencari" tem­pat yang tepat untuk melepaskan asam amino melalui proses pemasangan basa pada mRNA di ribosom. Sistem pemasangan yang kompleks ini akhirnya mengikatkan asam amino dalam urutan yang sesuai dengan urutan yang sudah diten­tukan sebelumnya oleh DNA di nukleus. Transfer informasi genetik dari DNA ke mRNA dikenal

dengan nama transkripsi. I nformasi ini terakhir kali dipakai untuk menyusun asam amino men­jadi peptida, proses ini disebut translasi.

Cara penyusunan nukleotida DNA yang sa­ngat bervariasi memungkinkan terbentuknya variasi DNA yang berbeda dalam jumlah yang sangat besar, demikian pula RNA pelengkapnya. Suatu bagian DNA tertentu dapat "memerintah­kan" sel untuk menghasilkan bahan kimiatertentu untuk mengontrol biosintesis sistem enzim yang diperlukan di dalam sel. Hampir sama dengan itu, sebagian DNA lainnya memerintahkan sel-sel untuk mengembangkan susunan struktur-struk­tur tertentu. Pada akhirnya, adalah DNA yang menentukan terkumpulnya ribuan juta sel yang membentuk tubuh. Bagian-bagian DNA menen­tukan batas tinggi seseorang, bentuk wajah, dan sejumlah sifat bawaan dan proses-proses yang memberikan sifat pada seorang individu. Be­berapa DNA bahkan dipakai untuk m*engendaii­kan DNA lain, dengan memerintahkan sel kapan waktu untuk "menghidupkan" dan memakai seba­gian informasi DNA yang tersimpan didalamnya (Gambar 2-1).

Regulasi ekspresi* informasi genetik sangat penting, karena setiap sel somatik normal dari seorang individu memiliki total informasi genetik yang sama dengan setiap sel lain. Sehingga sel epidermis dari seorang individu mengandung in­formasi genetik yang sama dengan sel-sel hati orang terse but. Perbedaan kedua sel ini tergan­tung pada bagian "program" mana yang dikode­kan oleh DNA untuk diekspresikan. Dengan kata lain, "menghidupkan"segmen DNAyang memiliki kode untuk sifat-sifat sel kulit menyebabkan per­kembangan fenotip sel kulit, dan sisa informasi

genetik lainnya yang berada di dalam sel ini tidak dipakai. Dalam perkembangan sel-sel hati, seg­men lain dari DNA yang "dihidupkan". Proses di mana sel-sel mengalami perbedaan satu dengan yang lainnya, baik susunan maupun fungsinya disebut sebagai diferensiasi.

Gen dan Kromosom

Pada sel-sel yang tidak membelah, DNA dite­mukan hampir di seluruh bagian dalam nukleus. Walaupun dengan mikroskop, molekul DNA tidak dapat dilihat sebagai struktur yang tersendiri, tetapi hanya sebagai bagian dari bahan dalam nukleus yang diwarnai dengan jelas. Sewaktu sel mulai membelah, bahan ter­sebut mulai mengatur dirinya untuk membentuk untaian kromosom.  Kromosom ini mengandung banyak molekul DNA yang ter­susun dalam urutan tertentu. Gen merupakan subunit dari kromosom. Gen adalah bagian DNA yang menentukan produksi polipeptida yang mengendalikan perkembangan satu sifat bawaan tertentu. Gen tidak tersebar secara acak tetapi terletak pada posisi tertentu pada kromosom, lokasi ini disebut loci.

Sel-sel tubuh manusia pada umumnya terdiri dari 46 kromosom atau 23 pasang, merupakan susunan diploid. Dari ke-23 pasang ini, 22 pa-sang disebut sebagai otosom, dan satu pasang kromosom seks. Wanita memiliki dua kromosom X, dan pria memiliki satu kromosom X dan satu kromosom Y dalam setiap sel. Dalam terminologi standar, seorang wanita normal ditandai dengan 46XX, seorang pria normal ditandai dengan 46XY. Kromosom yang terbentuk pada setiap individu berasal dari kedua orangtua dalam porsi yang sama. Ovum dan sperma normal masing­masing mengandung 23 kromosom, merupakan susunan haploid, sehingga pembuahan meng­hasilkan zigotyang yang tersusun diploid dari 23 pasang yang homolog. Ovum hanya membawa kromosom X, sedangkan sprematozoa mem­bawa kromosom X atau kromosom Y.

Sebelum proses pembelahan sel, DNA yang berada di dalam sel melipat ganda. Kemudian, selama pembelahan sel di mans setiap kro­mosom terpisah, terjadi pula pemisahan struktur, dan terbentuklah dua sel anak yang identik. Pem­belahan sel semacam ini disebut mitosis, berawal dari zigot dan berakhir dengan pengalihan infor­masi genetik secara identik pada setiap sel so­matik dari seorang individu yang sedang ber­kembang. Setiap sel somatik normal memiliki 46 kromosom. Tetapi jika sel-sel gamet atau sel benih dari seorang individu berkembang dalam proses yang disebut gametogenesis, maka diper­lukan pengurangan jumlah kromosom menjadi 23, sehingga zigot dari generasi selanjutnya akan

memiliki jumiah kromosom yang normal, masing­masing 23 kromosom dari gamet kedua orang­tuanya. Sehingga pada gametogenesis, terdapat fase pembelahan sel yang tidak sama dengan mitosis, fase yang menghasilkan total DNA dan kromosomnya berkurang. Pembelahan sel se­macam ini disebut meiosis. Dalam proses pem­belahan meiosis, terjadi pengurutan informasi genetik secara acak, sehingga setiap kromosom membawa campuran gen dari kedua pasang kakek-nenek. "Pencampuran" informasi genetik ini terjadi pada saat fertilisasi dari satu sperma yang terpilih secara acak dari sekelompok sper­ma lain, dan satu ovum yang telah tersedia. Gen­gen dari seorang individu membentuk genotip; ekspresi luar dari genotip, atau penampilan luar dari seorang individu disebut fenotip. Sehingga walaupun satu anggota keluarga memiliki lebih banyak bagian DNA yang sama dibandingkan dengan mereka yang bukan anggota keluarga tersebut, tetapi tidak identik, genom identik hanya dimiliki oleh mereka yang kembar identik, yaitu saudara kembar hasil dari fertilisasi satu ovum yang sama.

Kromatin Seks

Mated untuk membentuk kromosom disebut kromatin. Kromatin seks, baik X maupun'Y, mu­dah dilihat dalam sel setelah diberi pewarnaan khusus.

 Setiap sel hanya memiliki satu kromosom X yang aktif dan kromosom X kedua dari individu normal tidak aktif secara genetik. Konsep tentang satu kromosom X aktif dikenal sebagai hipotesis dari Lyon. Kromatin X yang tidak aktif disebut Barr body, yaitu massa yang mendapat pewarnaan gelap jika dilihat dengan mikroskop, berada sa­ngat dekat dengan membran nukleus terlihat pada 20% sampai 60% individu yamg memiliki lebih dari satu kromosom X. Kromosom yang tidak aktif ini pada sel-sel yang berbeda dalam satu individu yang sama dapat berasal dari ayah atau dari ibu. Inaktivasinya timbul pada awal kehidupan embrionik dan tetap ada pada semua sel-sel yang diturunkannya. Satu Barr body ter­lihat pada wanita normal yang memiliki satu genotip XX, dan tidak terlihat pada pria normal dengan genotip XY.

Kromatin Y terlihat sebagai badan yang ber­fluoresensi cerah dalam sel. Satu badan Y ber­fluoresen terlihat pada pria normal dengan ge­notip XY; sedang pada wanita tidak terlihat badan berfluoresensi.

Kariotip

Kromosom dapat divisualisasi dan dipelajan dalam susunan yang disebut kariotip (Gambar 2-4). Untuk menemukan kelainan-kelainan yang terjadi. Sel-sel dari seorang individu, biasanya sel darah putih, ditanam pada medium pembiakan dan diinduksi untuk membelah. Mitosis dihambat dengan menggunakan bahan kimia sewaktu ber­ada dalam metafase, karena untaian kromosom terlihat paling jelas. Setelah diwarnai maka dila­kukan pemotretan kromosom, pasangan-pa­sangan kromosom dapat dikenal melalui ukur­annya, posisinya dari sentromer, dan panjangnya lengan. Kecuali kromosom seks pasangan-pa­sangan kromosom lain tersusun dalan format standar. Setelah itu setiap pasangan diberi nomor, 1 sampai 22, ditambah kromosom seks, XX atau XY.

Kromosom X terletak dalam urutan nomor 7 dan 8 jika dilihat dari ukurannya dan merupakan satu dari kromosom besar. Lebih dari 100 gen telah diketahui berada pada kromosom X. Kro­mosom Y merupakan salah satu dari kromosom yang kecil dan mengandung informasi untuk menginduksi perkembangan testis dan gen-gen untuk sifat-sifat seks sekunder pria. Kromosom ini menentukan jenis kelamin dan kehadirannya

memberikan fenotip pria tanpa memperdulikan kehadiran kromosom X.

KELAINAN DENGAN WARISAN MULTI FAKTOR

Ekspresi Fenotip Dari Kelainan Genetik

Kelainan Kromosom

Dua tipe kelainan kromosom yang mungkin terjadi dalam sindrom karakteristik adalah ke­lainan dalam jumlah dan kelainan dalam struktur dari kromosom.

Kelainan jumlah kromosom

Kelainan kromosom dapat berkembang de­ngan berbagai cars sewaktu pembelahan sel ber­langsung. Kegagalan ini menghasilkan kelainan jumlah kromosom dalam sel, disebut aneuploidi. Kesalahan jumlah kromosom ini dapat terjadi sewaktu pembelahan meiosis dari satu gamet atau terjadi karena kegagalan berpisah di awal pembelahan sel dari satu zigot. Kegagalan berpi­sah yaitu kegagalan dari pasangan kromosom homolog untuk berpisah selama meiosis atau dalam tahap pertama pembelahan sel zigot. Ke­gagalan ini mengakibatkan pembelahan sel menghasilkan satu sel anak yang mengandung satu kromosom ekstra dan satu sel anak lain yang jumlah kromosomnya kurang satu dari normal.

Suatu aneuploidi yang mengandung satu kromosom ekstra pada posisi tertentu (ada tiga bukan sepasang kromosom) disebut trisomi, dan aneuploidi yang kromosomnya kurang satu (ha­nya satu dan bukan sepasang kromosom) di­sebut monosomi. Jika kegagalan berpisah terjadi pada gamet, maka fertilisasi yang melibatkan sperms atau ovum tersebut akan menghasilkan zigot dengan jumlah kromosom abnormal. Ano­mali ini akan terns ditransmisikan pada setiap sel keturunan berikutnya. Jika kegagalan berpisah terjadi sewaktu pembelahan sel tahap pertama dari zigot, akan terbentuk dua baris sel. Jika kegagalan berpisah terjadi pada tahap kedua atau tahap selanjutnya dari pembelahan sel, hanya turunan dari sel yang abnormal yang akan terkena dan sel-sel lainnya akan tetap normal. Fenomena ini menimbulkan keadaan mosaik, yaitu kondisi di mans informasi genetik pada sel-sel seorang individu berbeda-beda. akibat yang ditimbulkan bervariasi, tergantung dari jum­lah pembelahan sel yang mengalami kegagalan berpisah pada individu tersebut. Semakin dini kesalahan tersebut terjadi, semakin banyak sel pada organisme tersebut yang terlibat; karena itu, semakin besar kemungkinan bahwa organisme tersebut tidak dapat hidup.

Kelainan struktur kromosom

Kelainan struktur kromosom terjadi jika kro­mosom pecah dan pecahannya hilang atau me­lekat pada kromosom lain. Kejadian ini disebut translokasi. Pengaturan kembali yang dilakukan set dapat menghasilkan keseimbangan normal tetapi dapat jugs menjadi tidak seimbang. Jika terjadi keseimbangan normal, total materi genetik di dalam sel tetap sama seperti dalam sel dengan

kromosom normal. Pengaturan semacam ini bia­sanya tidak akan menimbulkan sindrom klinis. Jika terjadi ketidakseimbangan, maka terjadi kelebihan atau kekurangan materi genetik dalam barisan sel-sel tersebut. Pengaturan semacam ini biasanya menimbulkan perubahan dalam fenotip klinis.

Prognosis kelainan kromosom

Kurang lebih 0,6% neonatus memiliki kelainan kromosom mayor yang dapat menyebabkan peningkatan morbiditas atau mortalitas. Tetapi, sebagian besar kelainan kromosom menyebab­kan kematian, dan hasil konsepsi lenyap pada tahap tertentu dalam kehamilan atau tidak me­lekat pada uterus. Sekitar 50% dari embrio dan fetus yang mengalami abortus spontan memiliki kelainan kromosom. Hilangnya sebagian kro­mosom atau duplikasi kromosom yang tidak me­nimbulkan kematian seringkali mengakibatkan bentuk tubuh dismorfik, retardasi mental, dan ketidakmampuan untuk berkembang. Trisomi otosom yang paling sering terjadi dan dapat tetap bertahan hidup setelah lahir adalah trisomi 21, sindrom Down; trisomi 18, sindrom Edward; dan trisomi 13, sindrom Patau (Tabel 2-1).

Zigot yang kekurangan kromosom' X dapat tetap hidup dan menghasilkan individu yang hidup dengan kromosom 45X komplemen, atau Sindrom Turner. Kadang-kadang mosaik X nam­pak terlihat, dengan beberapa garis sel mem­punyai satu X atau tidak sama sekali. Insidensnya kira-kira 1 di antara 2500 kelahiran bayi wanita dan sekitar 8% pada abortus spontan. Frekuen­sinya lebih tinggi pada ibu usia muds. Zigot de­ngan genotip pria dengan kromosom X ekstra menghasilkan individu dengan kromosom 47XYY komplemen atau Sindrom Klinefelter. Insidens­nya 1 dalam 850 kelahiran bayi pria. Keadaan ini mungkin tidak terdiagnosis pada masa bayi atau anak-anak, namun baru diketahui pada masa adolesens ketika anak pria pergi ke dokter karena pubertasnya terlambat.

Juga telah dilaporkan adanya beberapa kom­binasi Xs dan Ys majemuk yang berbeda. Wanita dengan genotip 47XXX terjadi kurang lebih 1 dalam 1000 kelahiran. Biasanya tidak terdapat stigmata fenotip, tetapi individu tersebut menga

Abnormalitas Gen

Kongenital tidak sinonim dari herediter. Ab­normalitas dapat berupa kongenital, yaitu jika terjadi pada waktu lahir dan tidak ditentukan oleh genetik. Sebaliknya, abnormalitas yang diten­tukan oleh genetik dapat bukan kongenital, tapi mungkin dapat bermanifestasi pada setiap saat dalam kehidupannya, dan pada beberapa kea­daan baru muncul pada usia pertengahan.

Ekspresi fenotip dari gen dapat terjadi dalam satu dari empat macam pola keturunan: dominan otosomal, resesif otosomal, dominan terkait X, dan resesif terkait X (mendelian). Dalam tulisan, sifat bawaan dominan ditunjukkan dengan huruf besar; sifat bawaan resesif ditunjukkan dengan huruf kecil.

Ada tiga kemungkinan dari genotip, AA, Aa, dan aa jika ada 2 alel (bentuk-bentuk alternatif dari sebuah gen pada tempat yang sama dalam kromosom), A dan a, pada sebuah lokus. I ndividu yang mempunyai 2 gen yang sama, AA atau aa, disebut homozigos untuk gen tersebut; dan in­dividu yang mempunyai Aa disebut heterozigos untuk gen tersebut.

Jika sifat bawaan dominan, maka ia selalu bermanifestasi bila individu tersebut mempunyai gen A meskipun ada gen a dari heterozigot. Jika sifat bawaan resesif, ia hanya dapat bermanifes­tasi bila tidak ada dosis majemuk, yaitu bila in­dividu itu mempunyai homozigos aa. Sifat bawa­an ini tidak bermanifestasi pada homozigot AA atau heterozigot Aa. Namun, heterozigot Aa adalah karier untuk sifat bawaan, sebab individu itu dapat meneruskan gen itu kepada keturunan­nya. Selain itu, heterozigot juga dapat menunjuk­kan fenotip dari kedua alel. Bila kedua gen dapat bermanifestasi tanpa tergantung kepada yang lain maka gen-gen itu disebut sebagai kodo­minan.

Jika individu menunjukkan gangguan do­minan otosomal, maka setidaknya satu dari orang tuanya terkena (genotip Aa atau AA) atau bisa juga terjadi karena ada mutasi baru (pe­rubahan dari sebuah atau beberapa gen) dalam sebuah sel benih. Anak-anak pria dan wanita akan terpengaruh pada jumlah yang sama. Se­dan jenis kelamin dapat meneruskan sifat ba­waannya kepada anak pria dan wanitanya dan akan ada transmisi vertikal dari sebuah sifat bawaan kepada generasi-generasi seterusnya. Mutasi baru, lebih sering terjadi pada sel benih dari ayah yang berusia 5 sampai 7 tahun lebih tua dari pada populasi ayah pada umumnya yang meneruskan mutasi keturunan. Mutasi akibat usia orang tua yang lanjut memegang peranan penting dalam terjadinya Sindrom Marfan dan kerdil akondroplastik.

Gangguan dominan otosomal tidak sering ter­jadi. Ekspresi sifat bawaan dari individu hete­rozigot dapat bervariasi sehingga beberapa di antaranya nampak normal secara klinis. Namun, pada keadaan homozigos keadaan klinisnya dapat secara series atau bahkan dapat menye­babkan kematian. Salah satu contoh adalah hiperkolesterolemi familial. Dalam beberapa kea­daan, seperti penyakit Huntington dan penyakit ginjal polikistik, meskipun gen abnormalnya su­dah ada pada waktu konsepsi, keadaan pato­logisnya baru muncul pada saat dewasa.

Keadaan resesif otosomal hanya nampak bila individu yang terkena mempunyai dua alel yang mutasi atau abnormal. Jika kedua orang tuanya secara fenotip normal tapi heterozigos secara genotip (Aa), maka anak-anaknya dapat terkena jika genotipnya aa. Kombinasi lain yang dapat mengakibatkan terkenanya anak adalah jika salah satu orang tuanya terkena (aa) dan yang lainnya heterozigos (Aa). Pria dan wanita sama kemungkinannya untuk terkena.

Contoh-contoh dari gangguan gen tunggal

Dominan otosomal

Hiperkolesterolemi familial Penyakit ginjal polikistik Penyakit Huntington

Sferositosis herediter

Sindrom Marfan

Penyakit von Willebrand Osteogenesis imperfekta

Resesif otosomal

Anemia sel sabit

Fibrosis kistik

Penyakit Tay-Sachs Fenilketonuria [PKU] Albinisme

Mukopolisakaridosis Glycogen storage disease Galaktosemia

Beta warns

Terkait X

Distrofi otot Duchenne Hemofilia

Abnormalitas gen tunggal

Abnormalitas dari gen tunggal tak dapat diketahui dengan pemeriksaan sel secara mi­kroskopis, karena kariotip dari individu yang ter­kena normal. Adanya gen abnormal dapat dilacak dengan mengamati sebuah sifat bawaan feno­tipik yang abnormal pada individu dan pada po­hon keluarga. Abnormalitas gen tunggal dapat nampak dalam berbagai keadaan, mulai dari defek lokalisasi anatomis yang sederhana sam­pai pada gangguan yang tak nyata atau kompleks dari kimia tubuh. Populasi secara keseluruhan dari frekuensi gangguan gen tunggal adalah sekitar 1%, dengan 0,7% sebagai dominan, 0,25% sebagai resesif, dan 0,04% terkait X (lihat daftar di bawah sebagai contoh dari gangguan gen tunggal).

Akibat abnormalitas gen tunggal. Dalam se­buah kategori abnormalitas gen tunggal, DNA yang menyimpang dapat mengakibatkan produk­si molekul protein abnormal, misalnya, molekul hemoglobin. Sedikit penyimpangan pada struktur hemoglobin dapat mengakibatkan perubahan se­cara fisik dan dapat berkembang menjadi penya­kit yang serius.

Individu dengan anemia sel sabit mempunyai gen resesif abnormal yang homozigot yang me­ngubah satu asam amino dalam rantai hemoglo­bin beta. Hemoglobin yang berbeda ini meng­hasilkan sel darah merah'yang mengalami defor­mitas atau berbentuk sabit. Sel darah merah berbentuk sabit ini mudah sekali rusak, dan mengakibatkan tanda-tanda dan gejala yang hebat. Individu yang mempunyai gen hemoglobin abnormal yang heterozigot, mempunyai sifat bawaan sel sabit dan tidak mempunyai gejala untuk penyakit ini.

Beberapa gangguan resesif melibatkan ab­normalitas dari protein enzim. Abnormalitas gen tunggal ini mungkin muncul sebagai gangguan metabolisme sejak lahir. Pada keadaan normal, jumlah enzim yang tersedia lebih dari yang dibu­tuhkan. Oleh karena itu, penurunan sampai se­banyak 50%, seperti pada orang yang mempu­nyai hanya satu alel yang mutasi, yaitu dengan genotip Aa, tidak akan menimbulkan gangguan kesehatan. Tetapi defisiensi total pada individu dengan dua gen mutan, yaitu genotip aa, akan mengakibatkan kelainan metabolisme yang serius.

Akibat patologis pada gangguan metabolisme sejak lahir disebabkan oleh gangguan pada jalur

metabolik yang normal. Sebuah gen yang abnor­mal dapat mengakibatkan produksi yang salah atau sama sekali tidak memproduksi. Jika pro­duknya berupa enzim, maka akibat dari abnor­malitas gen itu adalah hilangnya kerja dari enzim itu, keadaan yang kadang-kadang disebut sebagai enzimopati

Akibat-akibat dari enzimopati bermacam-ma­cam. Penyakit dapat terjadi akibat tidak adanya produk akhir, penumpukkan substrat yang tidak terpakai karena adanya hambatan, atau akibat penimbunan produk dari jalur metabolik lain yang biasanya sedikit dipakai akibat "terhambatnya" jalur metabolik yang biasa dipakai. Contoh klasik dari keadaan yang disebabkan tidak adanya produk akhir adalah albinisme. Pigmen melanin tidak diproduksi, akibatnya tidak ada pigmen pada rambut, kulit atau iris. Contoh yang lain adalah tidak adanya hormon tiroid yang mengakibatkan kretinisme; dan diabetes insipidus akibat tidak diproduksinya hormon anti diuretik oleh kelenjar pituitaria.

Contoh penumpukan substrat-substrat pada jalur sebelum hambatan adalah galaktosemia, di mans galaktosa tidak diubah menjadi glukosa karena tidak adanya enzim. Akibatnya, galaktosa menumpuk pada darah dan jaringan lain, men­gakibatkan kerusakan pada hati, otak dan ginjal. Pada penyakit Tay-Sack, akibat ada enzim yang hilang, individu yang terkena akan cepat sekali mengalami penumpukkan lipid tertentu di dalam neuron-neuron otaknya. Ini mengakibatkan de­generasi sel-sel ini yang menyebabkan kebu­taan, kelumpuhan, dan kematian, yang biasanya terjadi sebelum berusia 4 tahun.

Penyakit dapat timbul akibat penumpukan metabolit tak terpakai yang terbentuk karena dipakainya jalur metabolik alternatif. Metabolit­metabolit tak terpakai ini dapat berbahaya jika ada dalam jumlah yang berlebihan. Contoh klasik untuk keadaan ini adalah fenilketonuria (PKU). Akibat tidak adanya enzim pada jalur yang memetabolisme protein makanan, maka fenila­lanin akan menumpuk. Jalur alternatif yang me­metabolisme fenilalanin akan menghasilkan zat­zat toksik.

Abnormalitas gen tunggal lain dapat meng­akibatkan kelainan pada pertumbuhan tulang atau kimia jaringan ikat atau aktivitas sekresi dari sel. Pada fibrosis kistik, terdapat kelainan pada sekresi banyak kelenjar eksokrin, seperti pada kelenjar keringat, pancreas, dan sekresi bronchial individu yang terkena akan cepat meninggal akibat komplikasi paru-paru. Ada jugs keadaan­keadaan yang ditentukan secara genetik di mans individu yang normal menunjukkan respon yang tidak umum terhadap beberapa agen dari luar, misalnya obat. Hal ini diketahui dengan adanya perkembangan dari ilmu farmakogenetik, yang mempelajari respon yang berbeda-beds terha­dap obat. Daftar fenotip abnormal dari keadaan ini ditentukan oleh penurunan mendelian yang meliputi ratusan keadaan yang berbeda.

Gen kromosom seks

Sama seperti halnya pada otosom, gen-gen pada kromosom X dapat bersifat dominan atau resesif. Gen-gen abnormal yang terletak pada kromosom X disebut terkait X. Karena wanita mempunyai dua kromosom X, maka ada dua kemungkinan bagi terjadinya gen mutan yaitu homozigot atau heterozigot. Karena pria hanya mempunyai satu kromosom X, maka bagi sifat bawaan terkait X selalu merupakan hemizigos. Oleh karena itu, setiap sifat bawaan pada kro­mosom X selalu diekspresikan pada pria, se­dangkan pada wanita bisa bersifat resesif atau dominan. Karena seorang pria hanya dapat menurunkan kromosom X-nya pada anak wanita, maka tidak pernah ada penurunan (transmisi) sifat bawaan terkait X dari seorang ayah kepada anak laki-lakinya, tapi selalu ada penurunan dari ayah kepada anak wanitanya.

Wanita heterozigot memberikan transmisi yang sebanding kepada anak pria dan anak wa­nitanya. Pria hemizigos hanya memberikan transmisi kepada anak wanitanya  dan tidak kepada anak prianya. Ekspresi fenotip dari sifat bawaan yang diturunkan lebih bervariasi dan lebih ringan pada wanita heterozigot, karena adanya kromosom X normal pada mereka. Ja­rang sekali ada tipe terkait X yang dominan. Pria hemizigos mendapatkan ekspresi penuh dari sifat bawaan karena mereka hanya mempunyai sebuah kromosom X, dan bersifat abnormal.

Tipe terkait X yang resesif relatif sering terjadi. Kelainan ini sepenuhnya diekspresikan hanya pada pria hemizigos. Wanita heterozigot selalu normal, tapi mereka adalah karier dari gen mutan

 mempunyai kemungkinan 50% untuk menurunkan kepada anak prianya. Anak wanita­nya adalah karier dan separuhnya normal. Se­mua anak wanita dari pasangan ayah yang terkena dan ibu yang normal adalah karier, tapi tidak ada anak prianya yang terkena. Semua anak wanita dari pasangan ayah yang terkena dengan ibu yang heterozigot, mempunyai gen yang abnormal; 50% di antaranya terkena secara fenotip. Keadaan yang terakhir ini jarang terjadi. Hemofilia A adalah gangguan pembekuan darah yang diturunkan secara terkait X yang paling sering terjadi.

Pada penurunan terkait Y, gen-gen pada kro­mosom Y diturunkan dari ayah kepada anak prianya dan tidak kepada anak wanitanya. Gen­gen yang diketahui ada pada kromosom Y adalah gen yang menentukan kelamin pria dan antigen yang mempengaruhi penolakan pada proses pencangkokan.

Keadaan-keadaan poligenik

Banyak hal yang "terjadi dalam keluarga" tapi tidak mengikuti pola mendelian atau penurunan gen tunggal. Banyak sifat bawaan seperti itu yang mengakibatkan timbulnya gen majemuk berisiko tinggi yang disebut sebagai poligenik. Analisa dari banyak keadaan poligenik, menunjukkan bahwa itu adalah hasil dari interaksi dari bebe­rapa gen yang terpisah dan berbagai faktor ling­kungan. Contoh dari keadaan yang multifaktorial itu meliputi hipertensi esensial, diabetes melitus, penyakit arteri koroner, skizofrenia, labio dan palatoskisis, penyakit jantung bawaan (lihat kotak di bawah).

Upaya pencegahan terjadinya kelainan poligenik atau multifaktorial, dapat melibatkan banyak hal yang bersifat non-genetik, karena pengaruh lingkungan seperti pembatasan diet atau perubahan gays hidup dan kebiasaan me­rokok, akan bermanfaat meskipun tidak berhu­bungan dengan genetik.

Contoh keadaam multifaktorial yang diturunkan

Genetik dengan faktor-faktor lingkungan

Kelainan jantung

Labioskisis dan/atau palatoskisis

Hipospadia

Stenosis pilorus. Penyakit Hirschprung

Dub foot

Dislokasi sendi panggul kongenital

Spina bifida

Anomali atau malformasi kongenital umum­nya merupakan hasil interaksi dari gen-gen majemuk dengan beberapa keadaan lingkungan tertentu. Sebagian besar anomali kongenital ter­jadi tanpa pola penurunan yang jelas. Penye­lidikan pada kembar menunjukkan bahwa ke­mungkinan untuk mendapatkan anomali tertentu pada tiap anak kembar lebih besar pada kembar identik daripada kembar fraternal. Lagipula, banyak penelitian pada keluarga menunjukkan bahwa kerabat dari seorang yang menderita anomali tertentu, mempunyai insidens yang lebih besar daripada populasi pada umumnya. Seba­liknya, peranan dari lingkungan sudah jelas, karena bahkan pada kembar identik sekalipun frekuensi dari anomali tertentu tidak sepenuhnya 100%. Pada segi lain, ada faktor-faktor lingkung­an, seperti zat kimia toksik, obat-obatan, penga­ruh fisik, dan virus-virus yang mengakibatkan anomali kongenital. Tetapi, bahkan pada ling­kungan teratogen yang sudah jelas dan kuat sekalipun seperti thalidomide, faktor-faktor lain (genetik dan/atau lingkungan) tetap harus diper­hitungkan, karena tidak semua janin yang terke­na pada mass kritisnya menunjukkan anomali. Tak perlu dikatakan lagi bahwa interaksi yang kompleks antara gen majemuk dan faktor-faktor lingkungan mengakibatkan anomali yang belum dapat dimengerti sepenuhnya.

Sebagai kesimpulan, beberapa penyakit pada manusia timbul sebagai akibat langsung dari ab­normalitas DNA. Dasar persoalannya dapat meli­batkan gen tunggal, gen majemuk, atau ke­seluruhan dari kromosom. Ekspresi dari abnor­malitas dapat bervariasi dari mulai malformasi anatomis yang terlokalisir, sampai kepada ma­salah kimiawi dan metabolik yang kompleks, atau meningkatnya kerentanan terhadap sesuatu dari lingkungan.

TINDAKAN PENCEGAHAN DAN KONSELING GENETIK

Penderita yang mempunyai penyakit here­diter umumnya merasa putus asa, sangat sedih dan merasa alam membuat mereka tidak mung­kin kembali menjadi orang normal. Perasaan­perasaan ini jelas nampak pada penyakit yang memang tidak mungkin disembuhkan seperti pa­da bayi yang hampir meninggal karena penyakit Tay-Sachs. Meskipun demikian, hubungan an­tara genetika dan penyakit jauh berbeda dengan apa yang mula-mula dikenal sebagai menetap­nya DNA.

Banyak keadaan yang diturunkan yang ma­nifestasinya dapat dihindari, meskipun ada satu atau beberapa gen abnormal. Misalnya, keru­sakan akibat fenilketonuria dapat dicegah de­ngan dengan manipulasi diet yang hati-hati. Perkembangan penyakit arteri koroner dapat di­pengaruhi oleh manipulasi mulai dari pemberian obat sampai pada perubahan kebiasaan. Tugas dari ahli genetika manusia pada keadaan seperti ini tidak hanya mencatat dan memberikan daftar hal-hal yang tak dapat dihindari, tapi membe­ritahu penderita mengenai risiko keadaanya ber­dasarkan genetika dan mengurangi risiko ter­sebut dengan memanipulasi lingkungan. Meng­ubah ekspresi dari abnormalitas gen adalah per­wujudan dari ilmu biomedika di mass yang akan datang.

Keadaan-keadaan yang tak dapat dipe­ngaruhi dengan manipulasi lingkungan, mem­butuhkan pencegahan penyakit dengan men­cegah lahirnya individu yang terkena kelainan tersebut. Proses ini mempunyai dua tingkatan, dan masing-masing melibatkan keputusan dari individu-individu yang bersangkutan. Pada tingkatan pertama, kehamilan yang memungkinkan lahirnya individu yang abnormal dapat dihindari oleh pasangan yang bersang­kutan. Pada tingkatan kedua, kehamilan dapat diakhiri dengan aborsi sebelum janin itu dapat hidup bebas, jika telah ditentukan bahwa janin itu terkena dengan keadaan yang dikhawatirkan. Pada contoh pertama, orang tua harus dijelaskan secara seksama akan risiko yang mungkin terjadi pada individu yang abnormal. Pembicaraan me­ngenai risiko pada bayi yang terkena ini harus diutarakan pada saat kehamilan masih muds, atau jika ada riwayat keluarga yang kuat terhadap keadaan tertentu. Demikian jugs pada kelompok populasi dengan risiko tinggi yang memiliki in­siden yang meningkat untuk keadaan tertentu. Contohnya, orang Yahudi Eropa Timur menun­jukkan meningkatnya insidens terhadap penyakit Tay-Sachs. Pada keadaan-keadaan tertentu, ada beberapa pemeriksaan khusus untuk men­deteksi gen resesif tunggal pada orang tua, yang jika ada dalam dosis majemuk dapat menyebab­kan kelainan pada bayi, contohnya, seseorang dengan penyakit Tay-Sack atau penyakit sel sabit. Pada keadaan-keadaan ini, jika kedua orang tuanya adalah karier dari gen tersebut, maka pasangan ini dapat diberi tahu tentang

kemungkinan mempunyai bayi yang terkena sebesar satu di antara empat kehamilan. Ber­dasarkan pengetahuan ini, orang tua dapat me­mutuskan untuk menghindari kehamilan sepe­nuhnya, atau mengambil risiko yang sudah diper­hitungkan, atau membiarkan kehamilan terjadi dan berusaha mengetahui diagnosis prenatal untuk mengantisipasi keadaan dan mungkin mengakhiri kehamilan itu. Misalnya-, pada pe­nyakit Tay-Sachs sel-sel janin dapat diperoleh dengan melakukan amniosentesis dan dapat ditentukan kandungan enzim tertentu yang me­ngakibatkan penyakit itu. Dengan cars ini, pa­sangan orang tua dapat memiliki keluarga di mans risiko abnormalitas pada kehamilannya sudah diperhitungkan.

Keputusan yang sangat sulit dan peka ini harus dibuat oleh orang tua yang bersangkutan, dan mereka harus diberi keterangan yang tepat dan dapat dipahami mengenai keadaan dan prognosis dari penyakit yang mungkin terjadi, pola penurunannya, dan kemungkinan muncul­nya penyakit pada keturunannya. Keterangan ini umumnya diberikan oleh orang yang telah dibekali dengan ketrampilan khusus dalam bim­bingan genetik.

Bagi yang belum berpengalaman, sering menemui kesulitan untuk mengenali keadaan herediter. Banyak keadaan kongenital yang bu­kan herediter, sebaliknya hampir semua keadaan identik adalah herediter. Bahkan keadaan-kea­daan yang sudah jelas familial, karena banyak terjadi dalam keluarga, mungkin saja bukan kelainan herediter, tapi disebabkan karena pe­

ngaruh lingkungan di mjana seluruh keluarga terkena. Lebih penting lagi, individu tertentu yang nampaknya seolah-olah menderita penyakit A, yang berkaitan dengan gen, namun sebenarnya mempunyai penyakit B, yang menyerupai pe­nyakit A tapi berkaitan dengan gen lain dan mem­punyai pola penurunan yang berbeda. Bahkan orang tersebut mungkin saja terkena penyakit C, yang nampaknya bukan seperti penyakit herediter. Konselor harus berhati-hati terhadap keadaan-keadaan yang hampir sama seperti itu, dan harus mampu menerapkan penyelidikan yang tepat mulai dari analisa kimia dan kro­mosom sel dari pasien dan/atau keluarga, sam­pai kepada evaluasi seksama dari pohon keluarga, untuk membuktikan adanya penyakit tersebut.

Seorang konselor kesehatan harus mem­punyai keahlian dan mampu menjelaskan diag­nosis setepat mungkin. Konselor harus mampu menjelaskan kepada pasien dengan ramah, tapi jelas mengenai sifat dan prognosis penyakit itu serta dampaknya pada individu yang terkena, pengobatan yang ada, dan cara-cara untuk men­cegah timbulnya penyakit tersebut. Keputusan akhir dari setiap tindakan dibuat oleh orang tua berdasarkan pilihan-pilihan yang ada, sedangkan pengobatannya dilakukan oleh tim kesehatan sesuai dengan keputusan yang diambil. Mes­kipun apa yang telah dijelaskan di atas adalah untuk kasus-kasus penyakit herediter, namun pa­da dasarnya inti dari semua tindakan di atas sama dengan hakekat dari profesionalisme pelayanan kesehatan pada umumnya.